Role of STARD4 and NPC1 in intracellular sterol transport¹.

CHOLESTEROL; LIPOPROTEINS; CARRIER proteins; MEMBRANE proteins; NIEMANN-Pick diseases; GENETICS

Cholesterol plays an important role in determining the biophysical properties of membranes in mammalian cells, and the concentration of cholesterol in membranes is tightly regulated. Cholesterol moves among membrane organelles by a combination of vesicular and nonvesicular transport pathways, but the details of these transport pathways are not well understood. In this review, we discuss the mechanisms for nonvesicular sterol transport with an emphasis on the role of STARD4, a small, soluble, cytoplasmic sterol transport protein. STARD4 can rapidly equilibrate sterol between membranes, especially membranes with anionic lipid headgroups. We also discuss the sterol transport in late endosomes and lysosomes, which is mediated by a soluble protein, NPC2, and a membrane protein, NPC1. Homozygous mutations in these proteins lead to a lysosomal lipid storage disorder, Niemann-Pick disease type C. Many of the disease-causing mutations in NPC1 are associated with degradation of the mutant NPC1 proteins in the endoplasmic reticulum. Several histone deacetylase inhibitors have been found to rescue the premature degradation of the mutant NPC1 proteins, and one of these is now in a small clinical trial. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Le cholestérol joue un rôle important dans la détermination des propriétés biophysiques des membranes des cellules de mammifères, et la concentration du cholestérol dans les membranes est étroitement régulée. Le cholestérol circule dans les membranes des organites au moyen d'une combinaison de voies de transport vésiculaire et non vésiculaire, mais les détails de ces voies de transport ne sont pas bien compris. Dans cet article de synthèse, les auteurs discutent des mécanismes du transport non vésiculaire du stérol, en mettant l'emphase sur le rôle de STARD4, une petite protéine soluble de transport du stérol du cytoplasme. STARD4 peut facilement équilibrer le stérol entre les membranes, particulièrement les membranes possédant des têtes polaires lipidiques anioniques. Les auteurs discutent également du transport du stérol dans les endosomes tardifs et les lysosomes, qui s'effectue grâce à une protéine soluble, NCP2, et une protéine membranaire, NCP1. Des mutations homozygotes au sein de ces protéines conduisent à un défaut de l'entreposage lipidique lysosomal, causant la maladie de Niemann-Pick de type C. Plusieurs des mutations responsables de la maladie trouvées dans NCP1 sont associées à la dégradation des protéines NCP1 mutantes dans le réticulum endoplasmique. Plusieurs inhibiteurs de déacétylase d'histones se sont montrés capables de prévenir la dégradation prématurée des protéines NCP1 mutantes, et l'un d'eux est maintenant soumis à un essai clinique de petite taille. [Traduit par la Rédaction] [ABSTRACT FROM AUTHOR]

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