Molecular modeling and inhibitor docking analysis of the Na+/H+ exchanger isoform one1.

AMINO acids; CELL membranes; HEAT exchangers; CHENOPODIACEAE; MEMBRANE proteins

Na+/H+ exchanger isoform one (NHE1) is a mammalian plasma membrane protein that removes intracellular protons, thereby elevating intracellular pH (pHi). NHE1 uses the energy of allowing an extracellular sodium down its gradient into cells to remove one intracellular proton. The ubiquitous protein has several important physiological and pathological influences on mammalian cells as a result of its activity. The three-dimensional structure of human NHE1 (hNHE1) is not known. Here, we modeled NHE1 based on the structure of MjNhaP1 of Methanocaldoccocus jannaschii in combination with biochemical surface accessibility data. hNHE1 contained 12 transmembrane segments including a characteristic Na+/H+ antiporter fold of two transmembrane segments with a helix – extended region – helix conformation crossing each other within the membrane. Amino acids 363–410 mapped principally to the extracellular surface as an extracellular loop (EL5). A large preponderance of amino acids shown to be surface accessible by biochemical experiments mapped near to, or on, the extracellular surface. Docking of Na+/H+ exchanger inhibitors to the extracellular surface suggested that inhibitor binding on an extracellular site is made up from several amino acids of different regions of the protein. The results present a novel testable, three-dimensional model illustrating NHE1 structure and accounting for experimental biochemical data. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

L'échangeur Na+/H+ NHE1 est une protéine de la membrane plasmique des mammifères qui enlève les protons intracellulaires, élevant ainsi le pH intracellulaire (pHi). NHE1 utilise l'énergie générée par l'entrée spontanée dans les cellules d'un sodium extracellulaire par gradient pour faire sortir un proton intracellulaire. Cette protéine ubiquiste exerce une influence importante sur les plans physiologiques et pathologiques dans les cellules de mammifères conséquemment à son activité. La structure tridimensionnelle de NHE1 humain (h NHE1) n'est pas connue. Les auteurs ont modélisé ici NHE1 à partir de la structure de Mj NhaP1 de Methanocaldococcus jannaschii en combinaison avec les données biochimiques d'accessibilité de la surface. Le transporteur h NHE1 comprenait 12 segments transmembranaires dont un repli caractéristique de l'antiport Na+/H+, formé de deux segments transmembranaires dans une conformation hélice – région étendue – hélice qui se croisent à l'intérieur de la membrane. Les acides aminés 363–410 ont été cartographiés principalement à la surface extracellulaire en tant que boucle extracellulaire (EL5). Une forte prépondérance d'acides aminés accessibles à la surface selon des expériences biochimiques était cartographiée à proximité ou sur la surface extracellulaire. L'amarrage d'inhibiteurs de l'échangeur Na+/H+ à la surface extracellulaire suggérait que la liaison de l'inhibiteur sur un site extracellulaire implique plusieurs acides aminés de différentes régions de la protéine. Les résultats présentent un nouveau modèle tridimensionnel vérifiable qui illustre la structure de NHE1 et explique les données biochimiques expérimentales. [Traduit par la Rédaction] [ABSTRACT FROM AUTHOR]

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